Androgenreceptorer och muskeltillväxt

I årtionden har läkare över hela världen uppskattat sambandet mellan androgenreceptorer och muskeltillväxt.

Det är värt att notera att androgen signalering genom androgenreceptorn är avgörande för underhåll och utveckling av sekundära könsorgan, ben och muskler. Faktum är att androgener är kända för att ha en signifikant och positiv anabol effekt i muskler, vilket ökar både muskelstyrka och massa. Androgenreceptorer är avgörande för muskeltillväxt. Androgener har dessutom den unika förmågan att inducera hypertrofi i såväl typ 1 som typ 2 muskelfibrer, med samtidiga förbättringar när det gäller myonukleär ackretion och satellitcellantal.

Utöver dessa fördelar är androgener kända för att främja differentieringen av mesenkymala multipotenta celler till den myogena linjen samtidigt som de underlättar hämningen av adipogenes. Sammantaget är androgener kända för att spela en viktig roll vid aktivering och differentiering av muskelprekursorceller.

Androgener representerar en klass av steroidhormoner, som fungerar som kopplingsstycken, även kända som ligander, för androgenreceptorn (AR). Testosteron, det huvudsakliga hormonet som ansvarar för manliga sexuella egenskaper, bildas främst i testiklarna. Trots att det är en nyckelspelare anses dess förmåga att binda, eller dess ligandaktivitet, med androgenreceptorn vara relativt mild. Testosteron genomgår en omvandling under påverkan av ett enzym som kallas 5α-reduktas och blir 5α-dihydrotestosteron (5α-DHT). Denna omvandlade form anses vara mer effektiv när det gäller att interagera med androgenreceptorn jämfört med dess ursprungliga form, testosteron. Trots DHT:s ökade styrka är dess bildning i stort sett begränsad till specifika områden som lever, hud och fortplantningsorgan, vilket gör testosteron till den huvudsakliga androgen som cirkulerar i hela kroppen.

När ett androgen binder till androgenreceptorn utlöser det receptorns förflyttning till cellkärnan. Där bildar den nu ligandbundna androgenreceptorn ett komplex med andra proteiner som kallas transkriptionella coregulatorer. Tillsammans styr de transkriptionen, eller kopieringen, av specifika målgener. Androgenreceptorn finns i olika vävnader där den spelar en viktig roll för kroppens funktioner. Ett område där den är särskilt inflytelserik, och därmed värd att notera, är i våra skelettmuskler - ett primärt mål för androgener. Suprafysiologisk dosering av androgener ökar muskelstyrkan och muskelmassan.

Skelettmuskulaturens åtdragning eller sammandragning möjliggörs genom samordnade insatser av proteiner i små enheter som kallas sarkomerer. Under en muskels viloperiod stoppar en grupp proteiner som kallas troponinkomplexet - som består av troponin T, troponin C (TNNC) och troponin I - aktiviteten hos ett enzym som kallas myosin heavy chain (MyHC) ATPase. När en motoneuron aktiveras frigörs kalciumjoner (Ca2+) från ett område i muskelfibrerna som kallas det sarkoplasmatiska retikulumet. De frigjorda kalciumjonerna fastnar sedan på TNNC. Denna koppling sätter igång en omformningsprocess som banar väg för MyHC ATPase att fungera som ett slags motorprotein.

Vad är androgenreceptor?

Androgenreceptorn kan definieras som en viktig medlem av steroidreceptorns superfamilj av transkriptionsfaktorer som aktiveras genom bindning av steroidliganderna 5α-dihydrotestosteron (DHT) eller testosteron. Vid bindning av liganden/liganderna translokeras androgenreceptorn till kärnan och binder som en dimer till androgenreceptorelement som finns i DNA i syfte att reglera transkriptionen.

Androgenreceptorn hjälper också till att reglera uttrycket av små, enkelsträngade, icke-kodande RNA-molekyler som kallas miRNA (miR206, miR133b, miR221 och miR222). miR206 är känd för att vara mycket expressiv när det gäller differentiering av muskelceller och främjar delvis differentiering genom att minimera uttrycket av PolA1, som är en DNA pol α-subenhet som är viktig för DNA-syntes och cellproliferation. Därför är uppregleringen av miR206-uttrycket en bidragande faktor till den AR-beroende förbättringen av myoblastdifferentieringen efter att ha stimulerats med androgener. Däremot främjar miR133 myoblastproliferation genom att undertrycka uttrycket av Serum response factor (SRF), som är en transkriptionsregulator som är viktig för differentiering. miRNA som miR221 och miR222 bidrar till att främja myoblastproliferation samt cellcykelprogression delvis genom att rikta sig mot cellcykelinhibitorerna p27 och p57.

Med åren kan en minskning av AR och testosteron leda till förlust av muskelfunktion och muskelmassa, åldrande och immobilisering efter akuta skador. Hos människor är åldrande förknippat med sarkopeni eller en enorm minskning av skelettmuskelmassan. Detta hälsotillstånd är förknippat med skörhet, depression och betydande minskningar av livskvaliteten, särskilt hos äldre vuxna. Testosteron, det primära manliga könshormonet, minskar också med åldern. Det är värt att notera att testosteron spelar en avgörande roll för att öka androgenreceptorinnehållet och därmed förbättra skelettmuskeltillväxten.

Myocytär androgenreceptor kontrollerar uttrycket av androgeninducerad insulinliknande tillväxtfaktor IEa (IGF-IEa) i de mycket androgenkänsliga perinealmusklerna. Den förmedlar också androgenstimulerad postnatal hypertrofi av dessa muskler. På liknande sätt har androgenberoende postnatal hypertrofi av muskelfibrer i extremiteterna visat sig vara oberoende av myocytisk androgenreceptor. Därför kontrollerar androgener muskelmassan i perineal- och extremitetsmusklerna via myocytära AR-beroende respektive -oberoende vägar. Myocytär androgenreceptor är avgörande för att generera maximal kraft i snabba och intermediära benmuskler genom att kontrollera myofibrillär organisation av androgeninducerade hypertrofiska myofibrer. Brist på androgenreceptor i myocyter i extremiteterna minskar muskelstyrkan och försämrar den myofibrillära organisationen av sarkomerer för att belysa det faktum att myocytisk AR tenderar att ha en kontrollerande effekt på de viktigaste vägarna som krävs för maximal kraftproduktion.

Vi hoppas att denna informativa information har hjälpt dig att få ovärderliga insikter om det framträdande sambandet mellan androgenreceptorer och muskeltillväxt.