Allt om cellmetabolism
Metaboliska enzymers roll - allt om cellmetabolism
Under årtionden har en av de största utmaningarna inom biologin varit att skapa en tydlig och fullständig förståelse för de många mekanismer som ligger bakom bristen på metaboliska enzymer och hur de kan påverka människors hälsa. Det har dock nu visat sig att brist på metaboliska enzymer (MED) antingen kan förvärvas (med en hög risk för avbrutna biokemiska reaktioner) eller ärvas som ett medfött fel i metabolismen (IEM).
Brist på metaboliska enzymer kan leda till ackumulering av toxiska föreningar som kan resultera i att produktionen av vitala biologiska föreningar misslyckas eller att normala organfunktioner störs. Hälsoproblem som är förknippade med en brist på metaboliska enzymer kan involvera nästan alla organsystem i människokroppen.
Metaboliska enzymers roll
Metabola enzymer är kända för att utföra ett brett spektrum av cellulära funktioner som krävs för homeostas och överlevnad, inklusive energilagring, cellulär andning, matsmältning, proteolys, transkription och respons på miljön. Med andra ord är dessa livsuppehållande vägar kritiska när det gäller tillväxt och upprätthållande av cellulär integritet. De omfattar många olika proteinklasser, inklusive men inte begränsat till lipoxygenaser, oxidoreduktaser, karboxylaser, dehydrogenaser, transferaser, kinaser och lyaser.
Det är värt att notera att en viss uppsättning metaboliska vägar hjälper organismer att upprätthålla strukturer och avdelningar, växa och reproducera sig samt reagera på miljöer. Metaboliska vägar täcker i allmänhet ett omfattande spektrum av enzymaktiviteter, från de "klassiska" kataboliska och anaboliska reaktionerna hos metaboliter, till de "nya" reglerande rollerna i organellernas biogenes och signalvägar.
En tydlig och fullständig förståelse av detta känsliga metaboliska nätverk kan sannolikt leda till nya terapeutiska interventioner vid ärftliga metaboliska störningar, onkologi, degenerativa sjukdomar och inflammation. Deregulering av metaboliska vägar kan förknippas med allvarliga och försvagande tillstånd som cancer, hormonella störningar, osteoporos, diabetes, högt blodtryck och fetma.
Enzymer är fördelaktiga när det gäller att bryta ner stora näringsmolekyler som fetter, kolhydrater och proteiner till mindre molekyler. Denna process inleds under matsmältningen i djurens tarmar och mage. Omvänt har vissa enzymer till uppgift att leda de nedbrutna, mindre molekylerna genom kroppens tarmväggar in i blodomloppet. Utöver detta har enzymer en lång rad andra funktioner, t.ex. att lagra och frigöra energi, andningsprocesser, reproduktion och synförmåga. Enzymet trombin främjar t.ex. läkning av sår och enzymet lysozym dödar bakterier. Som om inte detta vore nog kan enzymer också användas för att reglera enzymavvikelser och -brister som beror på sjukdomar. Med andra ord är enzymer oumbärliga för livet.
Brist på metaboliska enzymer: Orsak och komplikationer
Brist på glukos-6-fosfatas (G6Pas)
G6Pas bidrar till bildandet av glukos-6-fosfatas från glukos i det endoplasmatiska retikulums lumen. Det är värt att notera att aktiviteten hos G6Pase är begränsad till de olika glukoneogena vävnaderna såsom njure, lever, β-celler i den endokrina bukspottkörteln och tunntarmen. Brist på G6Pas-aktivitet i njure, lever och tarmslemhinna med överdriven glykogenackumulering i dessa organ kan leda till glykogenlagringssjukdom (GSD) typ 1 (Von Gierkes sjukdom), som kännetecknas av hypoglykemi.
Brist på fruktos-1,6-bisfosfatas (FBPas)
FBPase kan beskrivas som ett unikt enzym i den glukoneogenetiska vägen som regleras genom förändring av de inaktiva (T) och aktiva (R) konformationsisomeriska tillstånden som katalyserar den magnesiumberoende reversibla produktionen av fruktos-1,6-bisfosfat från oorganiskt fosfat och fruktos-6-fosfat.
FBPas-brist, som är en recessiv metabolisk leversjukdom, kännetecknas av livshotande episoder med hypoglykemi, apné, laktacidos, hyperventilation och ketos.
Brist på fosfoenolpyruvatkarboxykinas (PEPCK)
PEPCK är en viktig markör för glukoneogenesen och katalyserar omvandlingen av fosfoenolpyruvat till oxaloacetat. PEPCK1 (cytosolisk) och PEPCK2 (mitokondriell) är de olika isoformerna av PEPCK. PEPCK1 regleras i människokroppen av de mitokondriella guanosintrifosfat (GTP)-beroende processerna, inklusive substrattillförsel, hormoner och purinnukleotider. PEPCK2 är huvudsakligen involverad i glukoneogenesen.
De specifika symtomen på PEPCK-brist är hepatomegali, glukagonokänslighet, utvecklingsförsening, hypotoni, mjölksyraacidos, hypoglykemi och massiv fettinlagring i lever och njurar.
Brist på pyruvatdehydrogenaskomplex (PDHC)
Pyruvatdehydrogenaskomplexet är starkt involverat i omvandlingen av pyruvat till acetyl-coenzym A. Komplexet innehåller tre olika enzymer: pyruvatdekarboxylas (E1), dihydrolipoyltransacetylas (E2) och dihydrolipoyldehydrogenas (E3). Brist på PDHC anses vara en av de vanligaste genetiska och neurodegenerativa sjukdomarna som vanligtvis är kopplade till onormal mitokondriell metabolism.
Det är värt att notera att det kliniska spektrumet av PDHC-brist kan delas in i neurologiska såväl som metaboliska manifestationer. Neurologiska presentationer inkluderar dysplasi av dentatkärnorna, pachygyri, mental retardation, hypotoni, spasticitet och Leighs syndrom. Å andra sidan sker PDHC:s metaboliska manifestation under nyföddhetsperioden på grund av mjölksyraacidos.
Sammantaget har studierna av cellulär metabolism, särskilt metaboliska enzymer, fått ett rejält uppsving under de senaste åren. Bland dessa insikter finns upptäckten att många metaboliska enzymer kan utföra överraskande aktiviteter utanför sina etablerade metaboliska roller, inklusive reglering av reparation av DNA-skador, cellcykelprogression, genuttryck och apoptos. En stor majoritet av dessa nyidentifierade funktioner aktiveras som svar på tillgången på näringsämnen och syre, signaler från tillväxtfaktorer och yttre stress.
På senare tid har allt fler studier kunnat lyfta fram oväntade och betydelsefulla egenskaper hos metaboliska enzymer som redan har förändrat eller möjligen kan förändra de klassiska begrepp som finns i läroböckerna i biokemi.
