Die Rolle der Stoffwechselenzyme - alles über den Zellstoffwechsel

Seit Jahrzehnten besteht eine der größten Herausforderungen in der Biologie darin, ein klares und vollständiges Verständnis der zahlreichen Mechanismen zu erlangen, die für den Mangel an Stoffwechselenzymen verantwortlich sind und wie sie sich auf die menschliche Gesundheit auswirken können. Es hat sich jedoch gezeigt, dass ein Mangel an Stoffwechselenzymen (MED) entweder erworben werden kann (mit einem hohen Risiko für unterbrochene biochemische Reaktionen) oder als angeborener Stoffwechselfehler (IEM) vererbt wird.

Der Mangel an Stoffwechselenzymen kann zu einer Anhäufung toxischer Verbindungen führen, die einen Ausfall der Produktion lebenswichtiger biologischer Verbindungen oder eine Störung der normalen Organfunktionen zur Folge haben können. Gesundheitsstörungen, die mit einem Mangel an Stoffwechselenzymen einhergehen, können fast jedes Organsystem des menschlichen Körpers betreffen.

Die Rolle der Stoffwechselenzyme

Es ist bekannt, dass Stoffwechselenzyme ein breites Spektrum von Zellfunktionen ausführen, die für die Homöostase und das Überleben erforderlich sind, darunter Energiespeicherung, Zellatmung, Verdauung, Proteolyse, Transkription und Reaktion auf die Umwelt. Mit anderen Worten: Diese lebenserhaltenden Wege sind entscheidend für das Wachstum und die Aufrechterhaltung der zellulären Integrität. Sie umfassen zahlreiche Proteinklassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lipoxygenasen, Oxidoreduktasen, Carboxylasen, Dehydrogenasen, Transferasen, Kinasen und Lyasen.

Es ist erwähnenswert, dass bestimmte Stoffwechselwege den Organismen helfen, Strukturen und Kompartimente aufrechtzuerhalten, zu wachsen und sich zu vermehren und auf die Umwelt zu reagieren. Stoffwechselwege decken im Allgemeinen ein umfassendes Spektrum an Enzymaktivitäten ab, von den "klassischen" katabolischen und anabolischen Reaktionen von Metaboliten bis hin zu den "neuartigen" regulatorischen Aufgaben bei der Biogenese von Organellen und Signalwegen.

Ein klares und vollständiges Verständnis dieses empfindlichen Stoffwechselnetzes kann wahrscheinlich neue therapeutische Interventionen bei erblichen Stoffwechselstörungen, Onkologie, degenerativen Erkrankungen und Entzündungen ermöglichen. Eine Deregulierung von Stoffwechselwegen kann mit schweren und schwächenden Erkrankungen wie Krebs, Hormonstörungen, Osteoporose, Diabetes, Bluthochdruck und Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden.

Enzyme sind nützlich, wenn es darum geht, große Nährstoffmoleküle wie Fette, Kohlenhydrate und Proteine in kleinere Moleküle aufzuspalten. Dieser Prozess wird in der Verdauungsphase im Darm und im Magen von Tieren eingeleitet. Umgekehrt sind einige Enzyme mit der Aufgabe betraut, die zerlegten, kleineren Moleküle durch die Darmwände des Körpers in den Blutkreislauf zu leiten. Darüber hinaus erfüllen Enzyme eine Vielzahl weiterer Funktionen, darunter die Speicherung und Freisetzung von Energie, die Atmung, den Ablauf der Fortpflanzung und das Sehen. So fördert beispielsweise das Enzym Thrombin die Wundheilung und das Enzym Lysozym tötet Bakterien ab. Doch damit nicht genug: Enzyme können auch zur Regulierung von Enzymabweichungen und -mangel infolge von Krankheiten eingesetzt werden. Mit anderen Worten: Enzyme sind für das Leben unverzichtbar.

Mangel an Stoffwechselenzymen: Ursache und Komplikationen

Glucose-6-Phosphatase-Mangel (G6Pase)

Die G6Pase ist maßgeblich an der Bildung von Glucose-6-Phosphatase aus Glucose im Lumen des endoplasmatischen Retikulums beteiligt. Es ist erwähnenswert, dass die Aktivität der G6Pase auf die verschiedenen glukoneogenen Gewebe wie Niere, Leber, β-Zellen des endokrinen Pankreas und den Dünndarm beschränkt ist. Der Mangel an G6Pase-Aktivität in Niere, Leber und Darmschleimhaut mit übermäßiger Glykogenanreicherung in diesen Organen kann zur Glykogenspeicherkrankheit (GSD) Typ 1 (Von-Gierke-Krankheit) führen, die durch Hypoglykämie gekennzeichnet ist.

Fructose-1,6-Bisphosphatase (FBPase)-Mangel

FBPase kann als ein einzigartiges Enzym im gluconeogenetischen Stoffwechselweg beschrieben werden, das durch die Änderung der inaktiven (T) und aktiven (R) isomeren Konformation reguliert wird und die magnesiumabhängige reversible Produktion von Fructose-1,6-bisphosphat aus anorganischem Phosphat und Fructose-6-phosphat katalysiert.

FBPase-Mangel, eine rezessive Stoffwechselstörung der Leber, ist durch lebensbedrohliche Episoden von Hypoglykämie, Atemstillstand, Laktatazidose, Hyperventilation und Ketose gekennzeichnet.

Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Mangel (PEPCK-Mangel)

PEPCK ist ein wesentlicher Marker für die Gluconeogenese und katalysiert die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat in Oxalacetat. PEPCK1 (zytosolisch) und PEPCK2 (mitochondrial) sind die verschiedenen Isoformen von PEPCK. PEPCK1 wird im menschlichen Körper durch die mitochondrialen Guanosintriphosphat (GTP)-abhängigen Wege reguliert, einschließlich Substratversorgung, Hormone und Purinnukleotide. PEPCK2 ist in erster Linie an der Gluconeogenese beteiligt.

Die spezifischen Symptome des PEPCK-Mangels sind mit Hepatomegalie, Glucagon-Insensitivität, Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Laktatazidose, Hypoglykämie und massiven Fettablagerungen in Leber und Nieren verbunden.

Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel (PDHC-Mangel)

Der Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex ist maßgeblich an der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-Coenzym A beteiligt. Der Komplex umfasst drei verschiedene Enzyme: Pyruvat-Decarboxylase (E1), Dihydrolipoyl-Transacetylase (E2) und Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3). Man geht davon aus, dass der Mangel an PDHC eine der häufigsten genetischen und neurodegenerativen Störungen ist, die in der Regel mit einem anormalen mitochondrialen Stoffwechsel zusammenhängen.

Es ist erwähnenswert, dass das klinische Spektrum des PDHC-Mangels in neurologische und metabolische Manifestationen unterteilt werden kann. Zu den neurologischen Erscheinungsformen gehören Dysplasie der Dentatumkerne, Pachygyrie, mentale Retardierung, Hypotonie, Spastizität und das Leigh-Syndrom. Andererseits manifestiert sich die PDHC im Stoffwechsel bereits in der Neugeborenenperiode durch eine Laktatazidose.

Alles in allem wurde die Erforschung des Zellstoffwechsels, insbesondere der Stoffwechselenzyme, in den letzten Jahren gründlich überdacht. Zu diesen Erkenntnissen gehört die Entdeckung, dass zahlreiche Stoffwechselenzyme zu überraschenden Aktivitäten außerhalb ihrer etablierten Stoffwechselrolle fähig sind, einschließlich der Regulierung der DNA-Schadensbehebung, des Fortschreitens des Zellzyklus, der Genexpression und der Apoptose. Die große Mehrheit dieser neu identifizierten Funktionen wird als Reaktion auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen und Sauerstoff, die Signalisierung von Wachstumsfaktoren und externen Stress aktiviert.

In der jüngsten Vergangenheit konnten immer mehr Studien die unerwarteten und bedeutenden Eigenschaften von Stoffwechselenzymen aufzeigen, die die klassischen Konzepte in den Lehrbüchern der Biochemie bereits verändert haben oder möglicherweise verändern können.