De rol van metabolische enzymen - alles over celmetabolisme

Al tientallen jaren is het een van de grootste uitdagingen in de biologie om een duidelijk en volledig begrip te krijgen van de talloze mechanismen die een tekort aan metabole enzymen benadrukken en hoe ze de gezondheid van de mens kunnen beïnvloeden. Het is nu echter duidelijk geworden dat metabole enzym deficiëntie (MED) ofwel verworven kan zijn (met een hoog risico op onderbroken biochemische reacties) of geërfd als een aangeboren fout in het metabolisme (IEM).

Het tekort aan metabole enzymen kan leiden tot de ophoping van toxische verbindingen die kunnen resulteren in het uitvallen van de productie van vitale biologische verbindingen of de verstoring van normale orgaanfuncties. Gezondheidsaandoeningen die geassocieerd worden met een tekort aan metabole enzymen kunnen betrekking hebben op bijna elk orgaansysteem van het menselijk lichaam.

Rol van metabole enzymen

Van metabole enzymen is bekend dat ze een breed scala aan cellulaire functies uitvoeren die nodig zijn voor homeostase en overleving, waaronder energieopslag, celademhaling, spijsvertering, proteolyse, transcriptie en reactie op de omgeving. Met andere woorden, deze levensondersteunende pathways zijn cruciaal als het gaat om de groei en het behoud van cellulaire integriteit. Ze omvatten talloze eiwitklassen, inclusief maar niet beperkt tot lipoxygenases, oxidoreductases, carboxylases, dehydrogenases, transferases, kinases en lyases.

Het is de moeite waard om op te merken dat een bepaalde set metabole routes organismen helpt om structuren en compartimenten in stand te houden, te groeien en te reproduceren, en te reageren op omgevingen. Metabolische routes omvatten over het algemeen een uitgebreid scala aan enzymactiviteiten, van de "klassieke" katabole en anabole reacties van metabolieten tot de "nieuwe" regulerende rollen in de biogenese van organellen en signaalroutes.

Een duidelijk en volledig begrip van dit delicate metabole netwerk kan waarschijnlijk nieuwe therapeutische interventies bieden bij erfelijke stofwisselingsziekten, oncologie, degeneratieve ziekten en ontstekingen. Ontregeling van metabolische routes kan in verband worden gebracht met ernstige en slopende aandoeningen zoals kanker, hormonale stoornissen, osteoporose, diabetes, hypertensie en obesitas.

Enzymen zijn nuttig als het gaat om het afbreken van grote voedingsmoleculen zoals vetten, koolhydraten en eiwitten in kleinere moleculen. Dit proces wordt in gang gezet tijdens de spijsvertering in de darmen en maag van dieren. Omgekeerd hebben sommige enzymen de taak om afgebroken, kleinere moleculen door de darmwanden van het lichaam in de bloedbaan te leiden. Daarnaast vervullen enzymen een groot aantal andere functies, waaronder het opslaan en vrijgeven van energie, het ademhalingsproces, het verloop van de voortplanting en het gezichtsvermogen. Zo bevordert het enzym trombine de genezing van wonden en doodt het enzym lysozym bacteriën. En als dit nog niet alles is, kunnen enzymen ook worden gebruikt om afwijkingen en tekorten van enzymen als gevolg van ziekten te reguleren. Met andere woorden, enzymen zijn onmisbaar voor het leven.

Metabole enzymentekorten: Oorzaak en complicaties

Glucose-6-fosfatase (G6Pase) tekort

G6Pase speelt een rol bij de vorming van glucose-6-fosfatase uit glucose in het lumen van het endoplasmatisch reticulum. Hierbij moet worden opgemerkt dat de activiteit van G6Pase beperkt is tot de verschillende gluconeogene weefsels zoals de nier, lever, β-cellen van de endocriene alvleesklier en de dunne darm. Een tekort aan G6Pase-activiteit in nieren, lever en darmslijmvlies met overmatige glycogeenophoping in deze organen kan leiden tot glycogeenopslagziekte (GSD) type 1 (ziekte van Von Gierke), die wordt gekenmerkt door hypoglykemie.

Fructose-1,6-bisfosfatase (FBPase) deficiëntie

FBPase kan worden beschreven als een uniek enzym in de gluconeogenetische pathway dat wordt gereguleerd door de verandering van de inactieve (T) en actieve (R) conformationele isomeren die de magnesiumafhankelijke omkeerbare productie van fructose-1,6-bisfosfaat uit anorganisch fosfaat en fructose-6-fosfaat katalyseert.

FBPase-deficiëntie, de metabool recessieve aandoening van de lever, wordt gekenmerkt door levensbedreigende episodes van hypoglykemie, apneu, melkzuursyndroom, hyperventilatie en ketose.

Fosfoenolpyruvaatcarboxykinase (PEPCK) deficiëntie

PEPCK is een essentiële marker voor gluconeogenese en katalyseert de omzetting van fosfoenolpyruvaat naar oxaloacetaat. PEPCK1 (cytosolisch) en PEPCK2 (mitochondriaal) zijn de verschillende isovormen van PEPCK. PEPCK1 wordt in het menselijk lichaam gereguleerd door de mitochondriale guanosinetrifosfaat (GTP)-afhankelijke routes, waaronder de toevoer van substraten, hormonen en purine nucleotiden. PEPCK2 is voornamelijk betrokken bij gluconeogenese.

De specifieke symptomen van PEPCK-deficiëntie zijn gekoppeld aan hepatomegalie, glucagononongevoeligheid, ontwikkelingsachterstand, hypotonie, melkzuurvergiftiging, hypoglykemie en massale vetafzetting in lever en nieren.

Pyruvaat Dehydrogenase Complex (PDHC) deficiëntie

Het Pyruvaat Dehydrogenase Complex is in hoge mate betrokken bij de omzetting van pyruvaat naar acetyl-co-enzym A. Het complex bestaat uit drie verschillende enzymen: pyruvaat decarboxylase (E1), dihydrolipoyl transacetylase (E2) en dihydrolipoyl dehydrogenase (E3). De deficiëntie van PDHC wordt verondersteld een van de meest voorkomende genetische en neurodegeneratieve aandoeningen te zijn die meestal in verband worden gebracht met een abnormaal mitochondriaal metabolisme.

Het is vermeldenswaard dat het klinische spectrum van PDHC-deficiëntie kan worden onderverdeeld in zowel neurologische als metabole manifestaties. Neurologische presentaties zijn onder andere dysplasie van de dentate kernen, pachygyrie, mentale retardatie, hypotonie, spasticiteit en het syndroom van Leigh. Aan de andere kant vindt de metabole manifestatie van PDHC plaats tijdens de neonatale periode als gevolg van melkverzuring.

Al met al is de studie van cellulair metabolisme, met name metabole enzymen, de afgelopen jaren grondig herzien. Een van deze inzichten is de ontdekking dat veel metabole enzymen in staat zijn tot verrassende activiteiten buiten hun gevestigde metabole rollen, waaronder in de regulatie van DNA-schadeherstel, celcyclusprogressie, genexpressie en apoptose. Een grote meerderheid van deze nieuw geïdentificeerde functies wordt geactiveerd als reactie op de beschikbaarheid van voedingsstoffen en zuurstof, groeifactorsignalering en externe stress.

In het recente verleden is een toenemend aantal studies in staat geweest om de onverwachte en significante eigenschappen van metabole enzymen te benadrukken die de klassieke concepten in de leerboeken van de biochemie al hebben veranderd of mogelijk kunnen veranderen.