Androgeenreceptoren en spiergroei

Al tientallen jaren waarderen medici over de hele wereld het verband tussen androgeenreceptoren en spiergroei.

Het is de moeite waard om op te merken dat androgeensignalering via de androgeenreceptor cruciaal is voor het behoud en de ontwikkeling van secundaire geslachtsorganen, botten en spieren. Het is zelfs bekend dat androgenen een significant en positief anabool effect hebben in spieren, waardoor zowel de spierkracht als de spiermassa toeneemt. Androgeenreceptoren zijn cruciaal voor spiergroei. Bovendien hebben androgenen de unieke eigenschap dat ze hypertrofie induceren in zowel type 1- als type 2-spiervezels, met gelijktijdige verbeteringen op het gebied van myonucleaire aangroei en satellietcelaantallen.

Naast deze voordelen staan androgenen erom bekend dat ze de differentiatie van mesenchymale multipotente cellen naar de myogene lijn bevorderen en tegelijkertijd de remming van adipogenese vergemakkelijken. Al met al spelen androgenen een belangrijke rol in de activering en differentiatie van spiercellen.

Androgenen vertegenwoordigen een klasse steroïdhormonen die fungeren als de verbindingsstukken, ook wel liganden genoemd, voor de androgeenreceptor (AR). Testosteron, het belangrijkste hormoon dat verantwoordelijk is voor de mannelijke geslachtskenmerken, wordt voornamelijk aangemaakt in de testikels. Ondanks het feit dat het een belangrijke speler is, wordt zijn vermogen om te binden, of zijn ligandactiviteit, met de androgeenreceptor als relatief mild beschouwd. Testosteron ondergaat een transformatie onder invloed van een enzym genaamd 5α-reductase en wordt 5α-dihydrotestosteron (5α-DHT). Er wordt gedacht dat deze omgezette vorm effectiever is in de interactie met de androgeenreceptor dan de oorspronkelijke vorm, testosteron. Ondanks de toegenomen kracht van DHT, is de aanmaak ervan grotendeels beperkt tot specifieke gebieden zoals de lever, huid en voortplantingsorganen, waardoor testosteron het belangrijkste androgeen is dat door het hele lichaam circuleert.

Wanneer een androgeen bindt aan de androgeenreceptor, wordt de receptor verplaatst naar de celkern. Daar vormt de nu aan het ligand gebonden androgeenreceptor een complex met andere eiwitten die transcriptionele coregulatoren worden genoemd. Samen controleren ze de transcriptie, of het kopiëren, van specifieke doelgenen. De androgeenreceptor is te vinden in verschillende weefsels waar het een sleutelrol speelt in lichaamsfuncties. Eén gebied waar hij bijzonder invloedrijk is en dus het vermelden waard, is in onze skeletspieren - een belangrijk doelwit voor androgenen. Een suprafysiologische dosering van androgenen vergroot de spierkracht en -massa.

Het aanspannen of samentrekken van skeletspieren wordt mogelijk gemaakt door de gecoördineerde inspanningen van eiwitten binnen kleine eenheden die sarcomeren worden genoemd. Tijdens de rustperiode van een spier zorgt een team van eiwitten dat bekend staat als het troponinecomplex - bestaande uit troponine T, troponine C (TNNC) en troponine I - ervoor dat de activiteit van een enzym genaamd myosine zware keten (MyHC) ATPase wordt gestopt. Wanneer een motoneuron vuurt, veroorzaakt dit het vrijkomen van calciumionen (Ca2+) uit een gebied binnen de spiervezels dat het sarcoplasmatisch reticulum wordt genoemd. Deze vrijgekomen calciumionen verbinden zich met TNNC. Deze verbinding zet een hervormingsproces in gang dat de weg vrijmaakt voor MyHC ATPase om te functioneren als een soort motoreiwit.

Wat is de Androgeen Receptor?

De Androgeen Receptor kan worden gedefinieerd als een belangrijk lid van de steroïde receptor superfamilie van transcriptiefactoren die wordt geactiveerd door binding van de steroïde liganden 5α-dihydrotestosteron (DHT) of testosteron. Na binding van de ligand(en) verplaatst de androgeenreceptor zich naar de kern en bindt zich als een dimeer aan androgeenreceptorelementen die zich in het DNA bevinden om de transcriptie te reguleren.

De Androgeen Receptor helpt ook bij het reguleren van de expressie van kleine, enkelstrengs, niet-coderende RNA-moleculen die bekend staan als miRNA's (miR206, miR133b, miR221 en miR222). miR206 staat bekend als zeer expressief als het gaat om de differentiatie van spiercellen en bevordert gedeeltelijke differentiatie door het minimaliseren van de expressie van PolA1, een DNA pol α-subeenheid die essentieel is voor DNA-synthese en celproliferatie. Daarom is de opregulatie van miR206-expressie een factor die bijdraagt aan de AR-afhankelijke verbetering van de myoblastdifferentiatie na stimulatie met androgenen. Daarentegen bevordert miR133 de proliferatie van myoblasten door de expressie van Serum Response Factor (SRF) te onderdrukken, een transcriptionele regulator die van vitaal belang is voor differentiatie. miRNA's zoals miR221 en miR222 helpen bij de bevordering van de proliferatie van myoblasten en de progressie van de celcyclus, gedeeltelijk door zich te richten op de celcyclusremmers p27 en p57.

In de loop der jaren kan een afname van AR en testosteron leiden tot verlies van spierfunctie en -massa, veroudering en immobilisatie na acute blessures. Bij mensen gaat veroudering gepaard met sarcopenie of een enorme afname van de skeletspiermassa. Deze gezondheidstoestand wordt in verband gebracht met kwetsbaarheid, depressie en een aanzienlijke vermindering van de levenskwaliteit, vooral bij oudere volwassenen. Testosteron, het primaire mannelijke geslachtshormoon, neemt ook af met de leeftijd. Het is de moeite waard om hier op te merken dat testosteron een cruciale rol speelt bij een toename van het androgeenreceptorgehalte, waardoor de skeletspiergroei verbetert.

De myocytaire androgeenreceptor regelt de expressie van de androgeen-geïnduceerde insuline-achtige groeifactor IEa (IGF-IEa) in de zeer androgeengevoelige perineale spieren. Hij medieert ook androgeengestimuleerde postnatale hypertrofie van deze spieren. Evenzo blijkt androgeen-afhankelijke postnatale hypertrofie van spiervezels in ledematen onafhankelijk te zijn van de myocytaire androgeenreceptor. Daarom controleren androgenen de perineale en ledemaatspiermassa via respectievelijk myocytaire AR-afhankelijke en -onafhankelijke routes. De myocytische androgeenreceptor is van vitaal belang voor het genereren van maximale kracht van snel- en middeltrekspieren in de benen door de myofibrillaire organisatie van androgeen-geïnduceerde hypertrofische myovezels te controleren. Een tekort aan androgeenreceptor in myocyten van ledematen vermindert de spierkracht en schaadt de myofibrillaire organisatie van sarcomeren om het feit te benadrukken dat myocytair AR een controlerend effect heeft op de belangrijkste paden die nodig zijn voor de productie van maximale kracht.

We hopen dat dit informatieve stukje informatie je heeft geholpen om waardevolle inzichten te krijgen over de prominente associatie tussen androgeenreceptoren en spiergroei.